連續流策略，提升芐胺類底物的收率

andytime

取代的1H-四唑是藥物化學中有價值的構建塊，它在生物活性化合物中具有重要特征，例如在真菌CYP51抑制劑奎爾塞康唑，硫醇羧酸鹽抑制劑DB02706和抗生素頭孢唑林中。

然而由于四唑類產物在傳統設備中合成路徑的復雜性與挑戰性，限制了其在藥物化學實驗室中的廣泛應用與探索。


中東歐地區的János E?les團隊開發了一種新的連續流策略，可以在幾分鐘內從初級胺安全地獲得四唑，并且證明了該方法的普適性，更是首次成功合成了新型四唑產物，為藥物化學領域帶來了新的思路。

實驗研究
芐胺類底物：克服能壘，提升產物收率

反應體系構建：首先，研究人員使用芐胺（4a）作為反應模板的底物，使用TMSN3作為疊氮試劑，在原甲酸三甲酯（TMOF）參與下，反應生成目標產物四唑（5a）。然而，對反應液的分析表明， 5a只是反應的次要產物，副產物為起始原料的衍生物甲脒（6）和甲酰胺（7），前者的含量更高。


熱力學與動力學分析：經過對反應能的理論分析計算，確定四唑（5a）是熱力學上最穩定的產物，但可能需要克服較高的能壘，這使得熱力學上不太穩定的副產物（6和7）能夠作為動力學產物形成。
優化策略：基于以上結果，研究人員對實驗參數優化集中在探索溫度和停留時間對四唑形成的影響上：
a.在反應溫度150℃，反應停留時間15min時，產物收率能夠達到最高
b.轉化率和選擇性穩定，收率為84%（1.73g，384 mg/h產能）
c.將優化的反應條件運行數小時證明該方法的穩健性，因為轉化率和選擇性是恒定的，收率為84%（1.73g，384 mg/h產能）。


適用性：研究人員研究了該優化條件對不同取代芐胺的適用性。


反應條件：0.5 M 底物濃度，1.5 mL 反應器體積，133 μL/min流速，3.6 當量 TMOF，3 當量 TMSN3，2.4 mmol 規模，未單獨優化，顯示的是分離產率。a經過 4.5 小時反應后的分離產率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。

該反應條件對不同的芐胺均取得了良好的反應效果。同時，除了5a和5f外，文獻中還沒有直接制備這些四唑的報道，這再次表明了連續流工藝突破了1-取代1H-四唑反應傳統工藝開發中的限制。

連續流合成方法普適性：已成功拓展至制備多種取代類型的芐基、芳香族、雜環芳香族及脂肪族四唑，展現了其廣泛的應用潛力。

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