連續(xù)流策略，提升芐胺類底物的收率

andytime

取代的1H-四唑是藥物化學(xué)中有價值的構(gòu)建塊，它在生物活性化合物中具有重要特征，例如在真菌CYP51抑制劑奎爾塞康唑，硫醇羧酸鹽抑制劑DB02706和抗生素頭孢唑林中。

然而由于四唑類產(chǎn)物在傳統(tǒng)設(shè)備中合成路徑的復(fù)雜性與挑戰(zhàn)性，限制了其在藥物化學(xué)實驗室中的廣泛應(yīng)用與探索。


中東歐地區(qū)的János E?les團隊開發(fā)了一種新的連續(xù)流策略，可以在幾分鐘內(nèi)從初級胺安全地獲得四唑，并且證明了該方法的普適性，更是首次成功合成了新型四唑產(chǎn)物，為藥物化學(xué)領(lǐng)域帶來了新的思路。

實驗研究
芐胺類底物：克服能壘，提升產(chǎn)物收率

反應(yīng)體系構(gòu)建：首先，研究人員使用芐胺（4a）作為反應(yīng)模板的底物，使用TMSN3作為疊氮試劑，在原甲酸三甲酯（TMOF）參與下，反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物四唑（5a）。然而，對反應(yīng)液的分析表明， 5a只是反應(yīng)的次要產(chǎn)物，副產(chǎn)物為起始原料的衍生物甲脒（6）和甲酰胺（7），前者的含量更高。


熱力學(xué)與動力學(xué)分析：經(jīng)過對反應(yīng)能的理論分析計算，確定四唑（5a）是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的產(chǎn)物，但可能需要克服較高的能壘，這使得熱力學(xué)上不太穩(wěn)定的副產(chǎn)物（6和7）能夠作為動力學(xué)產(chǎn)物形成。
優(yōu)化策略：基于以上結(jié)果，研究人員對實驗參數(shù)優(yōu)化集中在探索溫度和停留時間對四唑形成的影響上：
a.在反應(yīng)溫度150℃，反應(yīng)停留時間15min時，產(chǎn)物收率能夠達到最高
b.轉(zhuǎn)化率和選擇性穩(wěn)定，收率為84%（1.73g，384 mg/h產(chǎn)能）
c.將優(yōu)化的反應(yīng)條件運行數(shù)小時證明該方法的穩(wěn)健性，因為轉(zhuǎn)化率和選擇性是恒定的，收率為84%（1.73g，384 mg/h產(chǎn)能）。


適用性：研究人員研究了該優(yōu)化條件對不同取代芐胺的適用性。


反應(yīng)條件：0.5 M 底物濃度，1.5 mL 反應(yīng)器體積，133 μL/min流速，3.6 當(dāng)量 TMOF，3 當(dāng)量 TMSN3，2.4 mmol 規(guī)模，未單獨優(yōu)化，顯示的是分離產(chǎn)率。a經(jīng)過 4.5 小時反應(yīng)后的分離產(chǎn)率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。

該反應(yīng)條件對不同的芐胺均取得了良好的反應(yīng)效果。同時，除了5a和5f外，文獻中還沒有直接制備這些四唑的報道，這再次表明了連續(xù)流工藝突破了1-取代1H-四唑反應(yīng)傳統(tǒng)工藝開發(fā)中的限制。

連續(xù)流合成方法普適性：已成功拓展至制備多種取代類型的芐基、芳香族、雜環(huán)芳香族及脂肪族四唑，展現(xiàn)了其廣泛的應(yīng)用潛力。

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